insulinreceptorIRS1,2PI3KmTORC1SortilinShcERKAktGSK3FoxO1MTTPApoC1IIISREBP-1c図25 肝臓の脂肪酸合成とアポB分泌のインスリンシグナルによる調節機序602肝臓からのVLDL分泌に対する作用4，5） インスリンは肝臓からのVLDL1分泌を抑制する．その結果mTORC1活性も低下してDNLの低下が予想される．しかし，現実には逆にDNLが亢進する（図26）．この一見したところ逆説的な現象を「選択的インスリン抵抗性」とよぶ（詳細は第18章 脂質異常症を参照）．VLDLの形成に必要な，アポB mRNAの翻訳，MTTP（microsomal triglyceride transfer protein）を介するTG付加，アポC-IIIを介する脂肪滴との融合の各ステップを阻害するためである（図27）． mRNAの翻訳に必要な110 kDaタンパクがアポB mRNAの5ʼ非翻訳領域への結合をインスリンは阻害する．アポB mRNAのprocessing（P）-bodiesへの取り込みをインスリンは促進し，その結果，タンパク翻訳の場であるポリリボソームへの局在を抑制する．VLDLの生成に必要なMTTPとアポC-IIIはFoxO1により正の転写調節を受けている．インスリンはAktを介してFoxO1をリン酸化する．リン酸化FoxO1は核外に移動し，その結果，MTTPとアポC-IIIの転写は低下する．1肝臓におけるDNLに対する作用 DNLにかかわる酵素群は，インスリン→AktシグTG血症や脂肪肝の成因にも深くかかわっている． 2型糖尿病では超低比重リポタンパク（very-low-den-sity lipoprotein：VLDL）産生過剰が認められ，高率に脂肪肝を合併する．どちらの病態にもDNLの亢進が寄与している．過剰に産生されたFFAがVLDL-TGの形で肝臓外に分泌されなければ，肝細胞内に蓄積する．肝臓に蓄積するTGの大半は血中のFFA由来であり，DNLの寄与は限定的とされてきたが．肥満を伴う脂肪肝ではDNL の寄与が40%に達するという報告もある．ナルの標的の1つであるmTORC1（mammalian target of rapamycin complex 1）を介しSREBP-1c（sterol regulatory element binding protein-1c）による正の転写調節を受けている1〜3）（図25）．mTORC1はリピン1（lipin1）の核内移行を阻害し，リピン1はSREBP-1cを阻害する．また，mTORC1は S6Kの活性化を介してLXR（liver X recep-tor）の核内移行を促進し，SREBP-1cの転写を促進する．肝臓でインスリン抵抗性があれば，Aktが不活化し，脂質合成(lipogenesis)アポB翻訳アポB secretion細胞成長分裂グリコーゲン合成糖新生アポB脂質付加
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